بدأ السيد نصر الله العمل الحزبي في صفوف حركة أمل عنصراً في مجموعة مع شقيقه حسين الاصغر سناً، وسرعان ما أضحى مسؤولاً تنظيمياً عن الحركة في البلدة رغم صغر سنه. ولم تمضِ أشهر حتى قرر السفر الى النجف لتحصيل علومه الدينية بمجرد أن سنحت له الفرصة لذلك، وكان حلمه ان يصبح عالم دين بينما كان حلم أهله أن يكون طبيباً، لكن الامكانات المادية كانت تحول دون تحقيق رغبته. ولكن الظروف السياسية هناك حالت دون إكمالها، فعاد عام 1979 إلى لبنان، والتحق بحوزة المنتظر (ع) في بعلبك، واستأنف عمله الحزبي والتنظيمي في صفوف حركة "أمل".

تدرّج السيد نصر الله في المسؤوليات ضمن الحركة حيث تم تعيينه عام 1979 حتى أضحى مسؤولاً سياسياً عن إقليم البقاع ثم عضواً في المكتب السياسي عام 1982 الذي شهد الاجتياح الاسرائيلي.

وفي عام 1982 انسحب السيد نصر الله مع مجموعة كبيرة من المسؤولين والكوادر من حركة أمل اثر خلافات في الرؤية مع القيادة السياسية للحركة آنذاك حول سبل مواجهة التطورات السياسية والعسكرية الناتجة عن الاجتياح الاسرائيلي للبنان.‏‏

انضم السيد نصر الله إلى صفوف حزب الله وتولّى، إلى جانب نشاطه العلمي في حوزة المنتظر (ع) في بعلبك، مسؤوليات مختلفة في صفوف الحزب منذ بداية انطلاقته عام 1982، وبدء حركة المقاومة الاسلامية في لبنان.‏‏ وتدرج في مواقع عدة داخل الحزب كانت كلها تستحدث معه، فمن عضو في مجموعة الاستقبال في بعلبك التي كانت تتولى تعبئة المقاومين الى مسؤول منطقة بعلبك فمسؤول منطقة البقاع حتى 1985.‏‏‏

بعدها انتقل السيد نصر الله والسيد ابراهيم امين السيد إلى بيروت، فكان الاخير مسؤولاً عن منطقة بيروت ونصر الله نائبه. وعندما تم فصل العمل السياسي عن التنظيمي، تحول الى العمل السياسي فبات مسؤولاً عن منطقة بيروت. ثم تم استحداث موقع المسؤول التنفيذي العام وأسند اليه، وأصبح بذلك عضواً في "شورى القرار" التي تعتبر أعلى هيئة قيادية في حزب الله.‏‏

في عام 1989 غادر السيد نصر الله إلى مدينة قم المقدسة للإلتحاق بالحوزة العلمية مجدداً وإكمال دراسته، ولكنه عاد بعد عام واحد ليكمل مسؤولياته بناءً لقرار قيادة الحزب، وإلحاح المسؤولين والكوادر الأساسيين وتحت ضغط التطورات العملية والسياسية والجهادية في لبنان آنذاك.‏‏ ومع انعقاد المؤتمر العام للحزب في أيار 1991 وانتخاب السيد عباس الموسوي أميناً عاماً، والشيح نعيم قاسم نائباً له، عاد السيد نصر الله الى المسؤولية التنفيذية.